Россия
Анемия является часто встречаемым состоянием у пациентов, страдающих хронической болез-нью почек. Для его коррекции в настоящее время разработан новый класс лекарственных средств – ингибиторы пролилгидроксилазы. Они способны стимулировать секрецию эндогенно-го эритропоэтина независимо от доступности кислорода, даже у пациентов с терминальной ста-дией заболевания. Пролилгидроксилаза – фермент, расщепляющий альфа-субъединицу гипо-ксией-индуцируемого фактора, усиливающего экспрессию генов, которые отвечают за эритро-поэз. Роксадустат относится к одним из первых пероральных препаратов, индуцирующих выра-ботку эндогенного эритропоэтина у пациентов с почечной анемией с помощью активации инду-цируемого гипоксией факторов. Недавние результаты III фазы клинических исследований рок-садустата продемонстрировали его эффективность и безопасность. Так, для пациентов, не нуж-дающихся в диализе роксадустат, по сравнению с плацебо, повышал уровень гемоглобина на 18,5 г/л, плацебо – на 1,3 г/л. В группе пациентов, находящихся на диализе, сравнивали эффекты роксадустата и эпоэтина альфа. Уровень гемоглобина при приеме роксадустата увеличивался на 12,2 г/л, при приеме эпоэтина – на 9,9 г/л. Помимо основного эффекта, роксадустат также сни-жал содержание гепсидина, липопротеинов низкой плотности и холестерина.
роксадустат, ингибитор пролилгидроксилазы, гипоксией-индуцируемый фактор, анемия, хрони-ческая болезнь почек, эритропоэз
Хроническая болезнь почек (ХБП) – это медленно развивающееся поражение почек, возникающее под действием различных этиологических факторов, сопровождающееся снижением их функциональной активности и нарушениями гомеостаза организма. ХБП развивается вследствие необратимого прогрессирующего повреждения почечной паренхимы, то есть снижения количества функционирующих нефронов. Современная классификация ХБП основана на двух показателях – скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и признаках почечного повреждения (протеинурия, альбуминурия). В зависимости от их сочетания различают пять стадий хронической болезни почек, где 5 стадия соответствует терминальной почечной недостаточности со снижением СКФ ниже 15 мл/мин/1,73 м2. Лица с прогрессирующим заболеванием почек или почечной недостаточностью подвергаются повышенному риску развития сердечно-сосудистых осложнений, а анемия является способствующей этому причиной. Анемия в два раза чаще встречается у людей с ХБП (15,4%), по сравнению с общей популяцией (7,6%) [1]. Распространенность анемии увеличивается в зависимости от стадии ХБП, 8,4% на 1-й стадии, 12,2% на 2-й стадии, 17,4% на 3-й стадии, 50,3% на 4-й стадии и 53,4% на 5-й стадии [2]. К основным причинам развития анемии относят недостаток эритропоэтина и дефицит железа. Для коррекции данного состояния до нашего времени с высокой частотой применялось переливание крови, что вело к системной перегрузке железом, особенно у пациентов, проходящих поддерживающий гемодиализ. Тогда был обнаружен гепсидин – пептид, вырабатываемый в печени и ингибирующий всасывание железа в кишечнике. Гепсидин играет центральную роль в патогенезе анемии и повышен у пациентов с ХБП из-за снижения почечного клиренса и наличия уремического воспаления. Для лечения анемии успешно применялся рекомбинантный эритропоэтин человека – эпоэтин альфа. Эпоэтин специфически стимулирует эритропоэз и дифференцировку эритроидных клеток-предшественников, увеличивает содержание гемоглобина в эритроцитах [3]. Но настоящим прорывом для развития медицины стало открытие гипоксией-индуцируемого фактора (HIF). HIF занимает центральное место в клеточном, тканевом и системном ответе на снижение доступности кислорода. Этот фактор облегчает доставку кислорода и клеточную адаптацию к гипоксии посредством широкого спектра реакций на снижение концентрации кислорода, включающих выработку эритропоэтина и мобилизацию железа. Роксадустат является препаратом, активирующим способ задействования естественного физиологического механизма компенсации недостатка кислорода [4-7]. Структурная формула роксадустата представлена на рисунке 1 [1].
Рис. 1. Структурная формула роксадустата
Fig. 1. Structural formula of roxadustat
В среде с нормальным содержанием кислорода специфические к HIF ферменты – пролилгидроксилазы (HIF-PH) гидроксилируют остатки пролина альфа-субъединицы гипоксией-индуцируемого фактора, тем самым его инактивируют и тормозят избыточный эритропоэз. В условиях гипоксии активность HIF-PH снижается, увеличивается транскрипция гена эритропоэтина и эритропоэз усиливается [8-10]. Пациенты же с хронической почечной недостаточностью часто страдают анемией из-за дефицита эритропоэтина. Роксадустат, относящийся к классу пероральных ингибиторов HIF-PH, проходит сейчас III фазу исследований во многих странах и может стать решением проблемы с для пациентов с почечной анемией. Механизм действия роксадустата основан на ингибировании HIF-PH. Таким образом, он подавляет распад альфа-субъединицы HIF (HIFα), тем самым способствуя ее накоплению. Впоследствии HIFα вступает в реакцию димеризации с бета-субъединицей гипоксией-индуцируемого фактора (HIFβ) и в ядре запускается транскрипционный ответ на гипоксию, вызывающий синтез эндогенного эритропоэтина [2]. Кроме того, эритропоэз стимулируется за счёт косвенного ингибирования гепсидина [11], в результате чего усиливается кишечная абсорбция железа и его мобилизация из мест накопления. Кроме перечисленных эффектов роксадустат также стимулирует созревание эритроцитов, насыщенных гемоглобином, и повышает уровень сывороточного железа [12,13].
Фармакокинетика роксадустата. Вводится роксадустат перорально с кратностью приема 3 раза в неделю, в связи с чем удобен в применении в амбулаторных условиях. Период полувыведения препарата составляет около 12-15 часов, метаболизируется в основном в печени с участием цитохрома Р450. Увеличение содержания эритропоэтина наблюдается спустя 4 часа после введения, максимальной концентрации он достигает через 10 часов, концентрация гепсидина снижается, а общая железосвязывающая способность сыворотки повышается [1].
Глобальная программа III фазы исследований роксадустата включает в себя 4 исследования пациентов с диализ-независимой ХБП (ДНЗ-ХБП): 1) лечение анемии у пациентов с хроническим заболеванием почек, не требующих диализа (ALPS), 2) лечение анемии у пациентов с хроническим заболеванием почек, не получающих диализ (ANDES); 3) исследование безопасности и эффективности роксадустата для лечения анемии у пациентов с хроническим заболеванием почек, не находящихся на диализе (OLYMPUS) с использованием плацебо-контроля; 4) лечение анемии у пациентов с хронической болезнью почек, не находящихся на диализе, c использованием в качестве контроля дарбепоэтина альфа (DOLOMITES). 4 исследования эффективности роксадустата для пациентов с диализ-зависимой формой ХБП (ДЗ-ХБП): 1) исследование безопасности и эффективности лечения анемии при терминальной почечной недостаточности (ТПН), недавно начавших диализ (HIMALAYAS); 2) исследование безопасности и эффективности роксадустата для лечения анемии у пациентов с ХБП, находящихся на диализе (ROCKIES); 3) оценка эффективности и безопасности роксадустата при лечении анемии у стабильных субъектов диализа (SIERRAS) с использованием контроля эпоэтина и роксадустата; 4) лечение анемии у пациентов с ТПН, находящихся на стабильном диализе (PYRENEES), c использованием в качестве контроля эпоэтин альфа или дарбепоэтин [14].
ALPS. В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3-й фазы обследовались пациенты с ХБП 3-5 стадий, не находящиеся на диализе. Пациенты были рандомизированы (2:1) на пероральный прием роксадустата или плацебо три раза в неделю в течение 52-104 недель. В этом исследовании изучались две основные конечные точки эффективности — реакция на гемоглобин (Hb), определяемая как Hb ≥110,0 г/л, которая увеличилась по сравнению с исходным уровнем (BL) на ≥10,0 г/л у пациентов с Hb >80,0 г/л или ≥20,0 г/л у пациентов с BL Hb ≤80,0 г/л, без спасательной терапии, в течение первых 24 недель лечения; и изменение уровня Hb от BL до среднего уровня в течение 28-52 недель, независимо от спасательной терапии. Всего было проанализировано 594 пациента (роксадустат: 391; плацебо: 203). Превосходство роксадустата по сравнению с плацебо было продемонстрировано для обеих основных конечных точек эффективности: ответа на уровень Hb и изменения уровня Hb по сравнению с BL. Наблюдалось увеличение содержания гемоглобина до 111,6 г/л, по сравнению с плацебо 96,0 г/л. Преимущество роксадустата было продемонстрировано в отношении изменения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности с BL и времени до первого применения спасательного препарата. Частота нежелательных явлений, связанных с лечением, была сопоставима между группами (роксадустат: 87,7%, плацебо: 86,7%). Роксадустат продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо как с точки зрения скорости реакции на Hb, так и с точки зрения изменения Hb от BL. Профили безопасности роксадустата и плацебо были сопоставимы [15].
ANDES было глобальным рандомизированным исследованием III фазы, в котором взрослые с ХБП 3-5 стадии, не находящиеся на диализе, получали роксадустат или плацебо. Продолжительность лечения составляла до 4,5 лет. Средняя продолжительность воздействия исследуемого препарата составила 95,6 недели в группе роксадустата и 52,1 недели в группе плацебо. Первоначально пациентам давали препарат три раза в неделю; дозу устанавливали до достижения уровня гемоглобина ≥110,0 г/л с последующей корректировкой для поддержания этого уровня. Первичными конечными точками были изменение уровня гемоглобина (недели 28 – 52) и доля пациентов, достигших гемоглобинового ответа (гемоглобин ≥ 110,0 г/л). В экспериментальной группе (n = 608) и группе плацебо (N = 305) среднее изменение гемоглобина по сравнению с исходным уровнем в течение 28 - 52 недель было больше для роксадустата (2,00 по сравнению с плацебо 0,16). Доля пациентов, достигших ответа на 24-й неделе, была больше для роксадустата. Доля пациентов, получавших спасательную терапию на 52-й неделе, была меньше для роксадустата (8,9%) по сравнению с плацебо (28,9%). Препарат снижал средний уровень холестерина у всех пациентов независимо от того, принимали ли они статины (рис. 2) [16]. Случаи нежелательных явлений, возникших во время исследования, были сопоставимы. Наиболее распространенными побочными эффектами в группе роксадустата или плацебо группе были гиперкалиемия, запор, вирусные инфекции верхних дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей и артериальная гипертензия [16].
Рис. 2. Уровни холестерина в исследуемых группах
Fig. 2. Cholesterol levels in study groups
Исследование OLYMPUS представляло собой крупное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 2781 пациента с ДНЗ-ХБП 3, 4 и 5 стадиями, соотношение 1:1 к плацебо. Среднее изменение Hb от исходного уровня в течение недель с 28 по 52 было значительно больше для роксадустата (среднее 17,5 г/л), чем плацебо (4,0 г/л). Роксадустат снижал риск переливания эритроцитов на 63% по сравнению с плацебо. Побочные эффекты были сопоставимы между 2 группами. Кроме того, роксадустат снизил необходимость спасательной терапии на 74%, на 59% снизился риск использования железа IV и на 87% – риск использования аналога эритропоэтина [17].
Исследование DOLOMITES представляет собой клиническое испытание III фазы, оценивающего эффективность и безопасность роксадустата по сравнению с дарбепоэтином альфа для лечения анемии у взрослых пациентов, не зависящих от диализа (NDD), с хронической болезнью почек 3-5. Данные показали, что исследуемый препарат не уступает дарбепоэтину альфа в коррекции уровней гемоглобина в течение первых 24 недель лечения (89,5% против 78,0%; разница 11,51%). Превосходство роксадустата над дарбепоэтином альфа было продемонстрировано снижением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и временем до первого внутривенного введения железа с коэффициентом риска. Наиболее часто регистрируемые побочные эффекты включали почечную недостаточность, гипертонию, снижение СКФ и периферические отеки. Частота любых нежелательных реакций была незначительно ниже при применении роксадустата по сравнению с дарбепоэтином альфа (91,6% против 92,5% соответственно), в то время как частота серьезных побочных эффектов была выше при применении роксадустата (64,7% против 61,8% соответственно). Сообщалось о серьезных нежелательных явлениях, включая смертность от всех причин и сердечно-сосудистые события. Неполноценность роксадустата по отношению к дарбепоэтину альфа была продемонстрирована для среднего артериального давления с разницей - 0,372 мм рт. ст. и времени до возникновения гипертонии [18].
Исследование ROCKIES было рандомизированным открытым активно-контролируемым исследованием с эпоэтином альфа в качестве контроля. На начальном этапе исследование включало 2106 пациентов, находящихся на диализе, с анемией (1051 на роксадустате и 1055 на эпоэтине альфа). В исследовании ROCKIES среднее изменение гемоглобина от исходного уровня до среднего за 28 - 52 недели было значительно выше в группе роксадустата по сравнению с группой эпоэтина альфа в общей когорте (+ 7,7 г/л против + 6,8 г/л) и среди пациентов с повышенным исходным уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (+ 8,0 г/л против + 5,9 г/л). Кроме того, пациентам, получавшим роксадустат, требовалось значительно меньше ежемесячного внутривенного введения железа, чем принимавшим эпоэтин альфа с 36-й недели до конца исследования (58,7 мг против 91,4 мг). Доля пациентов, которым требовалось переливание эритроцитов, была одинаковой в разных группах исследования [17].
SIERRAS было рандомизированным, открытым, активно контролируемым исследованием III фазы, в котором участвовали взрослые, находящиеся на диализе по поводу ТПН, получающие препараты, стимулирующие эритропоэз при анемии. Пациенты были рандомизированы (1:1) на прием трижды в неделю роксадустата или эпоэтина альфа. Дозы были основаны на предыдущей дозе эпоэтина альфа и скорректированы в группе роксадустата для поддержания уровня гемоглобина на уровне 110,0 г/л во время лечения. Первичной конечной точкой эффективности было изменение среднего уровня гемоглобина по сравнению с исходным уровнем в среднем за 28 - 52 недели. Зарегистрированные пациенты (роксадустат, n = 369 и эпоэтин альфа, n = 370) имели аналогичные средние исходные уровни гемоглобина (103,0 г/л). Процент взрослых со средним гемоглобином ≥ 100,0 г/л в среднем за 28 - 52 недели составил 66,1 % и 58,6 % в группах роксадустата и эпоэтина альфа. Пациенты с ответом гемоглобина между 100,0 – 120,0 г/л в среднем за 28 - 36 недель составляли 64,1 % и 60,8 % в группах роксадустата и эпоэтина альфа соответственно (рис. 3) [19].
Рис. 3. Уровни гемоглобина в группах роксадустата и эпоэтина альфа
Fig. 3. Hemoglobin levels in the roxadustat and epoetin alfa groups
В группе роксадустата наблюдалось снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности от исходного уровня до 48-й недели. Роксадустат не уступал эпоэтину альфа и обладал приемлемым профилем переносимости. Переносимость была сопоставимой между различными видами лечения. Самыми частыми побочными явлениями в группе роксадустата были гиперкалиемия, вирусные инфекции верхних дыхательных путей, а артериальная гипертензия отмечалась в группе эпоэтина [19].
HIMALAYAS. В ходе исследования ученые-медики случайным образом распределили 1043 пациента в 17 странах (которые начали диализ в течение 4 месяцев после рандомизации) на роксадустат и эпоэтин альфа. На исходном уровне средний уровень Hb составлял 84,3 г/л против 84,6 г/л у пациентов с роксадустатом и эпоэтином соответственно. У трети пациентов в каждой группе был диабет 2 типа. В течение 28 - 52 недель средний уровень Hb значительно увеличился при применении роксадустата: 25,7 г/л против 23,6 г/л соответственно. Частота ответов на Hb также была выше при применении роксадустата: 88,2 % против 84,4 % соответственно [20].
PYRENEES. В исследовании в качестве группы контроля применялся эпоэтин альфа. За 12-28 недель приема роксадустата не выявлено существенных различий в среднем мозговом кровотоке (CBF) по сравнению с группой пациентов, принимавших эпоэтин альфа на протяжении этого же срока. В конце лечения (до 104 недели) не было большой разницы в риске спасательной терапии между двумя исследуемыми группами, но риск внутривенного введения железа был значительно снижен с помощью роксадустата по сравнению с эпоэтином [21].
В результате объединенного анализа HIMALAYAS, ROCKIES и SIERRAS было показало значительное снижение риска переливания крови при приеме роксадустата по сравнению с эпоэтином альфа во время лечения. Также было установлено существенное снижение среднемесячного внутривенного приема железа [22].
Объединенные анализы эффективности в популяции диализ-независимых пациентов показали, что эффекты роксадустата превосходили плацебо, независимо от насыщения железом, при этом среднее увеличение уровня гемоглобина (Hb) от исходного уровня составило в среднем за 28-52 недели 18,5 г/л у пациентов, получавших роксадустат, по сравнению с 1,3 г/л с плацебо [23].
Аналогичные анализы в популяции диализ-зависимых пациентов показали, что роксадустат продемонстрировал статистически значимое среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем уровней Hb в среднем за 28-52 недели с 12,2 г/л у пациентов, получавших роксадустат, по сравнению с 9,9 г/л с эпоэтином альфа. Кроме того, пероральный роксадустат был связан с большим увеличением уровня железа и насыщением трансферрина, чем парентеральный эпоэтин альфа, а также со снижением уровня гепсидина в сыворотке крови, общего холестерина и уровня холестерина ЛПНП. Однако, гиперкалиемия, инфекции верхних дыхательных путей и риск развития тромбоэмболических осложнений встречались с большей частотой при применении роксадустата, чем эпоэтина альфа, в то время как гипертония встречалась с большей частотой при применении эпоэтина альфа.
Первичная конечная точка эффективности была достигнута в объединенных анализах для пациентов с ДНЗ-ХБП и ДЗ-ХБП, а также во всех отдельных исследованиях III фазы. Роксадустат в настоящее время одобрен в Китае для лечения анемии у пациентов с ХБП, независимо от того, требуется ли им диализ, и в Японии для лечения пациентов, находящихся на диализе, с анемией, вызванной ХБП [21].
Заключение. Ингибиторы пролилгидроксилазы имеют все перспективы для выхода на мировой рынок. Их профиль безопасности не уступает классическим стимуляторам эритропоэза, а пероральный способ введения открывает больше возможностей для применения. Роксадустат доказал свою эффективность при проведении III фазы клинических исследований и уже получил признание в некоторых странах, а дальнейшие исследования помогут определить роль ингибиторов пролилгидроксилазы в качестве альтернативы эритропоэз-стимулирующим агентам.
1. Мельник А. А. Гипоксией индуцируемый фактор для лечения анемии при хронической болезни по-чек. Почки. 2018; 7 (4): 311-321. doi:https://doi.org/10.22141/2307-1257.7.4.2018.148522.
2. Wish J. B. Treatment of Anemia in Kidney Disease: Beyond Erythropoietin. Kidney International Reports. 2021; 6 (10): 2540-2553. doi:https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.05.028.
3. Новый подход к лечению ренальной анемии. URL: https://medach.pro/post/2191.
4. Liua J., Zhangb A., Haydenc J. C., Bhagavathulad A. S., Alshehhie F., Rinaldif G., Kontogiannisg V., Rah-manih J. Roxadustat (FG-4592) treatment for anemia in dialysis-dependent (DD) and not dialysis-dependent (NDD) chronic kidney disease patients: A systematic review and meta-analysis. Pharmacological Research. 2020; 155: 104747. doi:https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104747.
5. Shutov E., Sułowicz W., Esposito C., Tataradze A., Andric B., Reusch M., Valluri U., Dimkovic N. Roxadu-stat for the treatment of anemia in chronic kidney disease patients not on dialysis: a Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study (ALPS). Nephrology Dialysis Transplantation. 2021; 36 (9): 1629-1639. doihttps://doi.org/10.1093/ndt/gfab057.
6. Wyatt C. M., Drueke T. B. Inhibition of HIF prolyl-hydroxylase domain to correct anemia in patients with chronic kidney disease. Kidney International. 2020; 97 (4): 639-642. doi:https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.12.005.
7. «Эврензо»: новое лекарство против анемии при хронической болезни почек. URL: https://mosmedpreparaty.ru/news/37520.
8. Messa P., Cappellini M. D. A new approach for anemia in kidney disease. European Journal of Internal Medicine. 2020; 71: 1-3. doi:https://doi.org/10.1016/j.ejim.2019.10.035.
9. Gupta N., Wish J. B. Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors: A Potential New Treatment for Anemia in Patients With CKD. American Journal of Kidney Diseases. 2017; 69 (6): 815-826. doi:https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2016.12.011.
10. Strowitzki M. J., Ritter A. S., Kimmer G., Schneider M. Hypoxia-adaptive pathways: A pharmacological tar-get in fibrotic disease? Pharmacological Research. 2019; 147: 104364. doi:https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104364.
11. Pollock C., Roger S., Manllo-Karim R., Pola M., Tham S., Szczech L., Yu P., El-Shahawy M. Roxadustat in-creases hemoglobin in anemic non-dialysis-dependent (NDD) and dialysis-dependent (DD) chronic kidney disease (CKD) patients independent of inflammation. Kidney International Reports. 2021; 6 (4): 108. doi:https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.03.271.
12. Pecoits Filho M. D. R., Chan T. M., Hardy E., Yu K. P., Fishbane S. POS-282 roxadustat treatment results in consistent improvements in hemoglobin (Hb) versus placebo: an analysis of three multinational RCTs in patients with non-dialysis-dependent chronic kidney disease (NDD-CKD). Kidney International Reports. 2021; 6 (4): 120. doi:https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.03.297.
13. Voit R. A., Sankaran V. G. Stabilizing HIF to Ameliorate Anemia. Cell. 2020; 180 (1): 6. doi:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.12.01.
14. Sanghani N. S., Haase V. H. Hypoxia-Inducible Factor Activators in Renal Anemia: Current Clinical Expe-rience. Advances in Chronic Kidney Disease. 2019; 26 (4): 253-266. doi:https://doi.org/10.1053/j.ackd.2019.04.004.
15. Shutov E., Sułowicz W., Esposito C., Tataradze A., Andric B., Reusch M., Valluri U., Dimkovic N. Roxadu-stat for the treatment of anemia in chronic kidney disease patients not on dialysis: a Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study (ALPS). Nephrology Dialysis Transplantation. 2021; 36 (9): 1629-1639. doi:https://doi.org/10.1093/ndt/gfab057.
16. Coyne D. W., Roger S. D., Shin S. K., Kim S. G., Cadena A. A., Moustafa M. A., Yu K. H. P. Roxadustat for CKD-related Anemia in Non-dialysis Patients. Kidney International Reports. 2021; 6 (3): 624-635. doi:https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.11.034.
17. Roxadustat Bests Epoetin Alfa for Treating Dialysis Patient Anemia. 2019. URL: https://www.renalandurologynews.com/home/conference-highlights/kidney-week-annual-meeting/kidney-week-2019/roxadustat-bests-epoetin-alfa-for-treating-dialysis-patient-anemia/.
18. Roxadustat Demonstrates Non-Inferiority to Darbepoetin in Phase 3 DOLOMITES Study of Anemia in Non-Dialysis-Dependent Adult Patients with Chronic Kidney Disease.2020. URL: https://www.prnewswire.com/news-releases/roxadustat-demonstrates-non-inferiority-to-darbepoetin-in-phase-3-dolomites-study-of-anemia-in-non-dialysis-dependent-adult-patients-with-chronic-kidney-disease-301071723.html.
19. Charytan, C., Manllo-Karim, R., Martin, E. R., Steer, D., Bernardo, M., Dua, S. L., Moustafa A. M., Saha G., Bradley C., Eyassu M., Leong R., Saikali K.G., Liu C., Szczech L., Yu, K.-H. P. A Randomized Trial of Roxadustat in Anemia of Kidney Failure: SIERRAS Study. Kidney International Reports. 2021; 6 (7): 1829-1839. doi:https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.04.007.
20. Roxadustat Superior to Epoetin Alfa in New Dialysis Patients. URL: https://www.renalandurologynews.com/home/conference-highlights/kidney-week-annual-meeting/kidney-week-2019/roxadustat-superior-to-epoetin-alfa-in-new-dialysis-patients/.
21. Mustafa R., Bloudek L., Fox G., Carlson J. J., Campbell J. D., Agboola F., Pearson S. D., Rind D. M. Treat-ments for Anemia in Chronic Kidney Disease: Effectiveness and Value; Draft Evidence Report. Institute for Clinical and Economic Review, November 30, 2020.
22. Su K., Li Z., Yu Y., Zhang X. The prolyl hydroxylase inhibitor roxadustat: Paradigm in drug discovery and prospects for clinical application beyond anemia. Drug Discovery Today. 2020; 25 (7): 1262-1269. doi:https://doi.org/10.1016/j.drudis.2020.04.017.
23. Haase V. H. Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors in the treatment of anemia of chronic kidney disease. Kidney International Supplements. 2021; 11 (1): 8-25. doi:https://doi.org/10.1016/j.kisu.2020.12.002.
