Astrahanskiy medicinskiy universitet
Russian Federation
Astrakhan, Russian Federation
Russian Federation
Russian Federation
from 01.01.2001 to 01.01.2023
Astrakhan, Astrakhan, Russian Federation
Russian Federation
One of the correct approaches to assessing possible risks associated with the use of drugs in pediatric practice is to study information about adverse reactions to drugs not only in Russia, but also abroad. The purpose of the work is to analyze the frequency of adverse reactions when using various groups of drugs in a multidisciplinary children's hospital in the Astrakhan region. The most common adverse reactions were observed when using antibiotics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, analgesics-antipyretics, radiocontrast drugs, and drugs for general anesthesia. The most common adverse reactions in children were urticaria, angioedema, allergic cough, bronchospasm, and leukopenia. The data obtained allow us to assess the potential risks of using these drugs in children.
pharmacovigilance; Astrakhan region; medicines; adverse reactions; spontaneous report, reporting card
Для обеспечения безопасности фармакотерапии и контроля за ней в Российской Федерации создана и непрерывно совершенствуется система фармаконадзора, которая осуществляет деятельность в соответствии с нормативной базой. Все лекарственные препараты (ЛП), находящиеся в обращении в Российской Федерации, в соответствии с Федеральным законом от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ст. 64, ч. 1 и 3), подлежат мониторингу эффективности и безопасности в целях выявления возможных негативных последствий от их применения, индивидуальной непереносимости, а также с целью своевременного предупреждения медицинских работников о возможных особенностях фармакотерапии. Порядок осуществления мониторинга основывается на оценке безопасности, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций (НР), непредвиденных НР при применении ЛП [1–5]. Порядком осуществления фармаконадзора предусмотрена форма «Извещения о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта лекарственного препарата» (далее – карта-извещение), которая содержит сведения о персональных данных пациента, диагнозе, лекарственной терапии и выявленных НР [4–7]. К общепринятым информационным источникам НР ЛП относят данные клинических исследований и спонтанные сообщения. Методика сбора спонтанных сообщений началась с 1964 г., и, имея ряд преимуществ (простота сбора и экономическая доступность), она стала достаточно популярной и востребованной. Данный метод позволяет оценивать НР ЛП на протяжении всего периода его пребывания на фармацевтическом рынке, а порой дает информацию о новых НР, которые еще не были зафиксированы в аннотации к ЛП [8–11]. Цель: проанализировать частоту встречаемости нежелательных реакций при применении различных групп лекарственных препаратов в областной детской клинической больнице им. Н. Н. Силищевой. Материалы и методы исследования. Основным инструментом сбора информации является анализ спонтанных сообщений, поступивших из трех подразделений стационара. Для оценки типа НР использовали классификацию по этиопатогенетическому принципу, а также модифицированную классификацию Роулинса – Томпсона, разделяющую НР на 4 типа: А – предсказуемые реакции, обусловленные фармакологическими свойствами препарата; B – непредсказуемые реакции (гиперчувствительности и др.); C – реакции, развивающиеся при длительном применении препаратов (зависимость, синдром отмены); D – отсроченные реакции (канцерогенность, тератогенность и др.) [4]. Для определения степени достоверности причинно-следственной связи «лекарство – НР» использовали алгоритм Наранжо. В результате ответов на 10 вопросов категории степеней достоверности взаимосвязи определялись как: определенная – 9 и более баллов; вероятная – 5–8 баллов; возможная – 1–4 балла; сомнительная – 0 и менее баллов [2]. 36 Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программ “MS Excel 2010” и “StatPlus 7.0”. Нормальность распределения признаков устанавливали с помощью теста Шапиро – Уилка. Количественные переменные в случае нормального распределения величины описывали средним (M) и стандартным отклонением (SD). Качественные показатели представлены в виде относительных частот (%). Результаты исследования и их обсуждение. За 2020–2022 гг. на базе трех стационарных подразделений областной детской клинической больницы им. Н. Н. Силищевой НР были зарегистрированы в отделениях педиатрии, урологии, пульмонологии, нейрохирургии, реанимации, онкологии, патологии новорожденных и недоношенных детей. НР отмечены у 51 пациента в возрасте от 12 дней до 16 лет. У детей первого года жизни НР были зафиксированы в 43 % случаев, а у младенцев первого месяца жизни – в 68 % наблюдений. Средний возраст детей в диапазоне с 1 года до 16 лет составил 9,7 ± 3,7 лет. НР с одинаковой частотой возникали у мальчиков и девочек (51 и 49 %, соответственно). В большинстве случаев (82,7 %) НР типа В проявлялись в виде аллергических реакций (крапивница, отек Квинке (ангиотек), аллергический кашель, бронхоспазм). Крапивница (67,3 %) проявлялась от единичных элементов до распространенной сыпи по всему телу. Ангионевротический отек был зарегистрирован у 5,8 % детей, из которых в 3,8 % наблюдений он развился на фоне приема декстрана. У 1 ребенка (1,9 %) отмечалось сочетание крапивницы и ангионевротического отека. Бронхоспазм и кашель отмечались с одинаковой частотой – в 3,8 % эпизодов. Данные реакции были связаны с использованием рентгеноконтрастных препаратов при проведении экскреторной урографии. Одышка при проведении инфузионной терапии с использованием раствора Рингера отмечалась у 1,9 % пациентов. Гепатотоксичность зарегистрирована у 1 (1,9 %) ребенка на фоне приема таргетного препарата «Ивакафтор + Лумакафтор» для лечения муковисцидоза. В данном случае отмечалось повышение трансаминаз, превышающих нормальные показатели более чем в 5 раз. В связи с этим препарат был отменен. В 3,8 % случаев отмечалась лейкопения, связанная с приемом воспроизведенных цитостатических препаратов (такролимус и микофенолата мофетил). После регистрации НР по решению врачебной комиссии была рекомендована закупка оригинальных препаратов по торговым наименованиям. На фоне лечения острого миелоидного лейкоза Сорафенибом у 1 (1,9 %) пациента развилась сердечная недостаточность и цитопения. Использование галотана у 1 (1,9 %) ребенка во время проведения наркоза привело к прекращению сердечной деятельности с дальнейшим ее восстановлением. С учетом высокого профиля токсичности было принято решение прекратить использование данного препарата в стационаре. При ингаляционном использовании антибактериального препарата тобрамицина в 1,9 % случаев зарегистрирована дисфония. Чаще всего (56,9 %) причиной появления НР являлись антибактериальные препараты для системного действия. Полученные данные совпадают с результатами ранее проведенного исследования, оценивающего частоту НР в Астраханском регионе, где также наиболее частой причиной их развития была группа «J: Противомикробные препараты системного действия» (44 % извещений за период наблюдения) [1]. В представленном исследовании из всех НР на антибактериальные препараты в 35,3 % случаев реакции возникали после приема β-лактамных антибиотиков, среди которых лидировал цефотаксим (21,6 %). Аминогликозиды (амикацин, тобрамицин) стали причиной НР в 7,9 % случаев. НР с приемом макролидов зарегистрированы у 3 (5,9 %) детей. Вызвали НР ванкомицин (3,9 %), метронидазол (2 %) и фуразидин (2 %). Чаще всего регистрировали аллергические реакции в виде кожных проявлений. Рентгеноконтрастные препараты привели к возникновению НР в 19,6 % случаев, из них чаще НР были связаны с приемом натрия амидотризоата (70 %), реже – йопромида (30 %). В 5,9 % случаев НР развились после проведения инфузионной терапии (декстран 40, натрия хлорида раствор сложный (раствор Рингера)). На анальгетики и антипиретики (парацетамол) НР зарегистрирована только у 1 (1,9 %) ребенка. Структура НР представлена на рисунках 1 и 2. 37 Рис. 1. Структура ЛП, при применении которых зарегистрированы НР Fig. 1. Structure of drugs with reported adverse reactions Рис. 2. Структура антибактериальных препаратов, при применении которых зарегистрированы НР Fig. 2. Structure of antibacterial drugs with reported adverse reactions 38 В 15,6 % случаев НР были отнесены к серьезным. Исход всех НР был благоприятным. В 92 % наблюдений отмечалось выздоровление без последствий, в 4 % случаев состояние без изменений и столько же – улучшение состояния. В большинстве случаев причинно-следственная связь между ЛП и НР в соответствии с алгоритмом Наранжо определялась как вероятная (56,7 %) и возможная (43,3 %). На все реакции заполнены извещения о НР лекарственного средства и занесены в автоматизированную информационную систему фармаконадзора на сайте Росздравнадзора. Заключение. Оценка нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов является важной составляющей безопасности фармакотерапии. Особенно это актуально в педиатрической практике, когда знание потенциальных рисков от применения конкретных лекарственных средств позволяет минимизировать развитие осложнений у детей и своевременно корректировать лечение. В нашем исследовании было продемонстрировано, что наиболее часто нежелательные реакции встречаются при применении антибактериальных препаратов системного действия, особенно цефалоспоринов, и рентгеноконтрастных средств, содержащих йод. Кроме того, на выявленных нежелательных реакций была произведена замена дженериков на оригинальные препараты и прекращено использование препарата в стационаре из-за его токсичности. Таким образом, анализ частоты и структуры нежелательных реакций на лекарственные препараты в конкретном лечебном учреждении вносит свой вклад в решение проблемы безопасности их применения во всей системе фармоконадзора.
1. Umerova A. R., Dorfman I. P., Ostroverkhov O. P., Buzina O. R., Skulkova R. S. Study of the frequency and control of adverse side reactions to drugs in the Astrakhan region. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal = Astrakhan Medical Journal. 2016; 11 (3): 94–107. (In Russ.).
2. Methodological recommendations. Determining the degree of reliability of the cause-and-effect relationship between ADR and drug. 02.10.2008. Federal Service for Surveillance in Healthcare and Social Development. URL: https://docs.cntd.ru/document/499043554. (In Russ.).
3. Glagolev S. V. Regulatory requirements for pharmacovigilance and control of the safety of drug therapy in medical organizations. Public discussions of the law enforcement practice of Roszdravnadzor, 2018. URL: https://roszdravnadzor.gov.ru/reform/prevention. (In Russ.).
4. Kuzmina A. V., Polivanov V. A., Asetskaya I. L., Zyryanov S. K. Safety issues with the use of antimicrobials in cur- rent clinical practice. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2015; 17 (2): 146–156. (In Russ.).
5. Glagolev S. V., Gorelov K. V., Chizhova D. A. Development of the pharmacovigilance system in the Russian Federation.Vestnik Roszdravnadzora = Bulletin of Roszdravnadzor. 2019; 2: 72–78. (In Russ.).
6. Titova A.R., Asetskaya I. L., Polivanov V. A., Zyryanov S. K., Glagolev S. T. A study of safe drug use in children in the Russian Federation: a review of the national spontaneous reporting database. Vestnik Roszdravnadzora = Bulletin of Roszdravnadzor. 2016; 3: 62–73. (In Russ.).
7. Kutekhova G. V., LepakhinV. K., Romanov B. K. Detection of violations in prescribing medicines (off-label prescriptions) in pediatric patients. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya. Regulyatornye issledovaniya i ekspertiza lekarstvennykh sredstv = Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2012; 3: 23–27. (In Russ.).
8. Snegireva I. I., Zatolochina K. E., Ozeretskovsky N. A., Romanov B. K., Mironov A. N. Vaccine pharmacovigilance in Russia: legal and regulatory framework, current stage of development. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya. Regulyatornye issledovaniya i ekspertiza lekarstvennykh sredstv = Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2014; 4: 27–31. (In Russ.).
9. Kozlova T. Yu., Khantimirova L. M., Rukavishnikov A. V., Shevtsov V. A. Analysis of efficacy and safety of tick-borne encephalitis vaccines. BIOpreparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie = BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2018; 18 (1): 33–41. (In Russ.).
10. Goryaev A. A., Sayapina L. V., Obukhov Yu. I., Bondarev V. P. Efficacy and safety of cholera vaccines. BIOpreparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie = BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2018; 18 (1): 42–49. (In Russ.).
11. Sokova E. A., Arkhipov V. V., Chilova R. A., Demidova O. A., Proklova G. F., Pikuza T. V. Efficacy and safety of antiepileptic drugs during pregnancy: pharmacogenetic aspects. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya. Regulyatornye issledovaniya i ekspertiza lekarstvennykh sredstv = Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2018; 8 (2): 72–76. (In Russ.).
